“灌注3D细胞培养与静态相比有哪些优势？”

“器官芯片与与传统的临床前方法相比如何？”

“器官芯片有可能取代或者减少动物的使用吗？”

“是否量化了使用器官芯片进行药物开发的成本和时间节省？”

77779193永利【器官芯片100问】第3期将针对以上问题进行解答。

1、灌注3D细胞培养与静态相比有哪些优势？

循环流体模拟血液流动，提供生物力学刺激、氧气、营养物质，并清除3D细胞培养中的废物。流动灌注可增强微组织活力、功能和表型，并维持培养长达一个月。器官芯片的供应商团队通常会投入较大研究精力，以确保系统提供的器官特定流速在生理上与其体内对应流速相匹配。下面是如何计算肝脏流速的一个例子：Domansky等人，2010年，这是麻省理工学院与供应商合作开发的器官芯片，流体流速是针对单（肠道和肝脏）器官模型计算的。

当考虑多器官模型时，确定每个器官和器官之间的流体流速和心输出量的计算可能具有较大挑战性。器官越多，必须考虑的参数就越多，比如，英国的CN BIO一篇文章详细谈及4、7和10个器官模型，这篇出版物就是一个很好的例子：Edington等人，2018年。

2、器官芯片与与传统的临床前方法相比如何？

传统的临床前方法，体外模型主要有2D细胞培养，3D球体培养等，体内模型主要是各种动物。相较于传统的临床前方法，器官芯片通常在人体相关性、组织结构的复杂性、拥有能够模拟血液的液流灌注、培养物和特征维持的时间、兼容免疫系统和急慢性给药、新药模式相容性、通量以及时间成本、数据内容等方面有着较大优势。下表是相关总结：

3、器官芯片有可能取代或者减少动物的使用吗？

在回答之前，需要强调的是，器官芯片（OOC/MPS） 模型最初并不是为了取代动物模型而设计的，而是为研究人员提供一种研究工具，与目前的计算机模拟、体外和体内模型一起使用，以解决包括动物在内的临床前检测的可转化性限制。然而，OOC 的目标是通过提前获得更好的见解来减少需要进行体内动物研究的测试化合物的数量，这样只有更好的药物才能通过筛选，并且它们的 ADME/Tox 特性才有明确的定义。因此，测试它们所需的动物数量减少了。如果有天能够证明其优质的性能，77779193永利希望 OOC 模型能够取代动物使用。一篇 Medicine marker 文章对这一点进行了更详细的探讨。

此外，随着新的人类专用药物模式不断涌现，对更具预测性的临床前模型的需求比以往任何时候都更加重要。随着人们对伦理问题的认识不断提高以及动物实验成本不断上升，人们对开发新方法 (NAM)（如 OOC）的兴趣日益浓厚，这种方法使研究人员能够设计更具预测性和成本效益的体内研究，从而减少所需的动物数量。最近具有开创性的立法，包括美国政府的《FDA 现代化法案》，为更多采用 NAM 打开了大门。

美国食品药品管理局 (FDA) 也已认识到 MPS 提高药物发现可预测性的潜力。通过合作，FDA 正在评估 PhysioMimix OOC 模型与黄金标准技术的性能。在最近的一篇出版物（Rubiano等人，2021 年）中，英国CN BIO PhysioMimix 的肝脏芯片模型在药物代谢、安全性和积累等应用中的表现优于传统方法。本研究中的数据为决策者提供了将 MPS 纳入其工作流程的依据，通过采用这些强大的系统，77779193永利提供了一种选择，以帮助减少和优化动物试验的数量，以期在未来取代它们。FDA 此后扩大了与供应商的合作（2021 年和2023 年），以探索其他单器官和多器官模型及其特定的使用环境，包括用于吸入药物研究的肺芯片模型和用于人体药物生物利用度研究的多器官模型。

脂肪肝疾病研究是另一个迫切需要改进模型的领域，因为动物模型不能充分代表复杂的人类代谢疾病（如非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)）的病理生理学。 一篇博客和文章详细探讨了该主题。相比之下，器官芯片模型（PhysioMimix NASH）与人类数据相比，转录组谱的一致性得到了改善，并且比鼠 WD 模型更紧密地复制了在 NASH 患者中发现的变化（Vacca 等人，2020 年），与传统方法相比，病理生理学得到改善，可以更准确地重现长期纤维化和炎症 NASH 表型（Kostrzewski等人，2019 年），并在治疗挑战中提供更多临床相关的反应。 Charles River Laboratories 的合作者使用 PhysioMimix 开发了一种经济有效的肝脏 MPS 模型，与金标准动物模型相比，该模型可以可靠地评估化合物在人类肝脏中的遗传毒性。

此外，对于安全评估应用，重建特定物种的大鼠、狗和非人类灵长类动物 OOC 模型是有意义的，因为动物模型是决策的金标准。目前有供应商正在限定使用非人类细胞类型，以显示其生成的数据可转化为体内动物模型。供应商们还积极与北美 3Rs 合作组织(NA3RsC) 和英国无动物研究组织(AFRUK)等组织合作，提高人们对 OOC/MPS 技术作为动物替代品的认识。

4、是否量化了使用器官芯片进行药物开发的成本和时间节省？

Franzen等人在 2019 年对此进行了探索。他们的独立研究估计，将OOC整合到制药工作流程中可以节省达 10-26% 的所有研发成本：每年490亿美元，这主要受直接成本、成功率和研发流程长度变化的影响。他们预测，受影响更大的阶段是研发的先导优化和临床前阶段。

器官芯片供应商 CN Bio正在制定自己的信息包，以突出OOC的潜在经济效益，但首先会持续检查市场温度，以确保其符合客户需求，并了解可以采取哪些措施来简化客户的采用途径。该项目的第一个成果是一份两页的文档，其中总结了 KOL 小组讨论和市场研究调查结果的重点（Pharma Intelligence 集团 Citeline 于 2023 年初完成了 125 名受访者的调查）。

（未完待续……）

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