发布时间：2023/12/13 点击数：用于评估吸入药物溶解性和渗透性的人肺气道器官芯片模型
本文亮点
来自FDA 的研究团队使用 CN-Bio 的肺器官芯片（OOC）微生理系统（MPS），评估了吸入类药物的药代动力学。总体而言，MPS模型展示了成为评估目前使用或正在开发中的一些吸入药物的临床特性的有用工具的潜力，同时，该研究的数据/结果可用于制定MPS的性能标准和质量控制标准草案指南的制定。
本文概况
目前的体外细胞模型在复制人体肺部的结构和功能方面存在局限性，因此无法可靠地预测吸入药物的肺部溶解和渗透性等临床参数。为了改善旨在肺部局部发挥作用的药物的开发和评估，需要更准确的模型。器官芯片系统（OOC），又称微物理系统（MPS），在实验室环境中模拟人体组织和器官的结构和功能，作为传统模型的替代方案，正在引起关注。
本研究团队评估了使用英国器官芯片供应商 CN-Bio的多孔PhysioMimix MPS-T12板创建的肺气道模型，以确定其是否能可靠预测两种在局部发挥作用的吸入药物（Fluticasone furoate（FF），糠酸氟替卡松，低水溶性和 Albuterol sulfate（AS），硫酸沙丁胺醇，高水溶性）的肺部溶解和渗透性。该模型通过共培养主要的人类肺上皮细胞和内皮细胞生成。使用液相色谱-质谱/质谱技术测量了药物的胞内和胞外浓度。由于FF的亲脂特性（logP：4.13），本研究观察到上皮细胞和内皮细胞的xian著胞内浓度。AS的结果表明，其表观渗透性约为8×10-6cm/s，但胞内浓度非常低（<1％细胞摄取）。总体而言，MPS模型展示了成为评估目前使用或正在开发中的一些吸入药物的临床特性的有用工具的潜力。
介绍
· 通常对吸入药物进行评估时，主要分析全身血浆浓度，然而这并不能提供药物如何渗透到肺组织的信息。
· 传统的细胞模型缺乏人体相关的生理特性。
· 研究目标：评估肺MPS在估计临床参数和加速局部作用通用吸入药物开发方面的可靠性。
· 研究假设：通过使用肺MPS测量的上皮可溶性和药物在吸入时渗透肺细胞的能力，可以预测临床数据。
肺MPS
· 设计用于形成细胞屏障
· 形成紧密的上皮具有细胞介导的转运和功能极性
· 产生粘蛋白和纤毛
关键药物参数
· 上皮溶解性
· 肺细胞通透性
材料及方法
使用多孔的MPS-T12耗材板（CN Bio，英国），结合Transwell插入物，创建了一个MPS模型（图1）。在每个孔中以气液界面（ALI）培养的主要人类肺细胞以及流动的液体，使得能够复制人体特异的肺结构和功能。
图1 基于Transwell的MPS-T12平台
通过共培养初级人类肺支气管上皮细胞和微血管内皮细胞生成人类肺气道模型（图2）。通过评估细胞覆盖度、细胞类型组成、纤毛跳动、紧密连接、经上皮电阻（TEER）、黏液产生以及使用FITC-葡聚糖评估的屏障功能，对该模型进行了表征。
图2 使用原代人类肺上皮细胞和内皮细胞对人类肺气道进行建模（示意图来源：CN Bio，英国）
结果与讨论
MPS模型展示了与人体相关的肺组织结构和功能，例如3D结构和多细胞组成、纤毛和黏液层形成（图3和图4）。TEER和跨越上皮屏障的低量葡聚糖是正确的肺组织形成的指标。灌流的共培养模型在细胞种群、纤毛、屏障渗透性和黏液分泌方面与静态共培养模型相比展示了一些差异。
图3 肺上皮细胞的形成，包括纤毛细胞（绿色）、产生黏液的粘液细胞（品红色）和基底细胞（黄色）
图4 肺组织的表征，包括（A）细胞种群、（B）黏液产生、（C）FITC-葡聚糖（3 kDa）的表观渗透性（Papp）和（D）经上皮电阻（TEER）
研究发现，AS的传输速率和表观渗透性高于其他体外研究，但低于体内研究生成的数据（图5A-5C）。与静态共培养模型相比，在灌流的共培养条件下，表观渗透性更高。NSB（非特异性结合）到MPS设备材料影响了FF的渗透性，导致在上皮屏障上几乎为零的渗透性（图5D）。
图5 （A）AS在顶侧隔室的转运特性。（B）AS在基底侧隔室的转运特性。（C）AS的表观渗透性（Papp）。（D）在灌流的共培养下FF的转运特性。
结论
这项研究代表了对MPS模型进行评估，作为人体肺气道传统细胞模型的替代技术，用于局部作用吸入药物的药代动力学评估。该模型显示出作为筛选具有与AS相似理化特性的药物的工具（高水溶性，logP：0.4）的巨大潜力。然而，FF的渗透性研究表明MPS模型在预测具有与FF相似理化特性的吸入药物的肺部溶解和渗透性方面可能存在局限性（低水溶性，logP：4.13）。
该研究数据的人体相关性已高于目前已有的其他体外研究，为了进一步提高该MPS的人体相关性，该MPS模型的效用将通过评估对其他吸入药物的渗透性和细胞摄取进一步评估，例如奥洛达特罗氢氯酸盐（Olodaterol hydrochloride，高水溶性）和福莫特罗富马酸盐（Formoterol fumarate，低水溶性）。该研究的数据/结果可用于制定MPS性能标准和质量控制标准的草案指南的制定。
声明
77779193永利是英国CN-Bio官方授权的中国代理商，对器官芯片感兴趣的用户欢迎咨询77779193永利，本文由77779193永利整理编辑，原文A Microphysiological Model of Human Lung Airway for Evaluating Dissolution and Permeability of Inhaled Drugs可在 FDA 官网下载。
推荐阅读
